癌症新知
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細胞療法的可行性
【2019年1月10日/臺北醫學大學附設醫院血液腫瘤科專任主治醫師 謝政毅】
 
細胞治療或稱再生醫療,廣義是從軟骨、皮膚、間質細胞、到幹細胞種種產品運用包羅萬象,而本文所論強調在癌症治療。
 
緣起:
一、多國已如火如荼進行研究並通過多種細胞治療產品,如歐盟(10種)、美國(16種)、加拿大(1種)、亞洲的紐西蘭(2種)、澳洲(2種)、日本(4種)、韓國(16種)、新加坡(3種)。中國更卯足全力狂飆中,現有超過兩百多個中心,病人數量已是美國的四倍,領先全球,台灣遠落後這些地區及國家。這對以生醫產業深自期許的台灣是無法忽視的問題。二、癌症患者Casper發起的公共政策網路連署平台,呼籲政府及立法機關回應民意,建立完備的法令及營造有利醫療創新及增進病人存活的環境。三、坊間各種號稱免疫或細胞的療法,似是而非不乏矇騙訛詐的內涵,或經媒體報導但無法證實的治療種種,可說亂象叢生令人側目,全然無法正本清源地規範管理。
 
法規:
衛福部於2018年9月6日發布特定醫療技術檢查,檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法,簡稱「特管辦法」。管理對象是醫院與醫師。同年10月18日又通過再生製劑管理條例草案,管理對象為藥廠藥商,於立法院待審中。在既有的法令下,此二法的加入已大致完成建構細胞治療的法律基礎「表一」。
           表一細胞治療管理架構

特管辦法要求醫院事前送審,但並無細則可供參考。雖已打開妨礙起跑的柵欄,醫師卻也沒忘記醫療法第四章第62條及107條的規範---「如違反遵行事項所應承受的司法調查跟刑責」。
 
疾病別:
特管辦法中與癌症相關的只佔兩類六項:壹、惡性血癌。貳、一至三期標準治療無效或第四期的實體固態癌「表二」。甫於2018年美國FDA通過的細胞治療對象,包括年輕型的急性淋巴性白血病與頑固型淋巴癌,在歷經既有治療皆無效後,存活可能僅存半年的病人,多闢了一條生路。先從病人身上抽血,以基因工程將淋巴球上嵌入對抗特定癌細胞的抗原,再體外大量複製後重新輸回人體,此專一性的抗原如同導航的GPS,在體內辨識血癌細胞並予擊殺。至於固態癌的細胞治療目前成效不彰,只有成功零星幾例登上國際期刊及媒體版面。
                  表二 特定細胞治療技術相關之人體試驗
項目名稱 適應症
一、自體 CD34+ selection 周邊血幹細胞移植 一、血液惡性腫瘤(hematological malignancies): (一)白血病(不包括慢性骨髓白血病之慢性 期)。 (二)淋巴瘤。 (三)多發性骨髓瘤。 二、 慢性缺血性腦中風。 三、 嚴重下肢缺血症。
項目名稱 適應症
二、自體免疫細胞治療(包括 CIK、NK、DC、DC-CIK、 TIL、gamma-delta T 之 adoptive T 細胞輸入療法) 一、血液惡性腫瘤(hematological malignancies) 經標準治療無效。 二、第一至第三期實體癌(solid tumor),經標準治療無效 三、實體癌第四期。
項目名稱 適應症
三、自體脂肪幹細胞移植 一、 慢性或滿六週未癒合之困難傷口。 二、 占總體表面積百分之二十(含)以上之大面積 燒傷或皮膚創傷受損。 三、 皮下及軟組織缺損。 四、 退化性關節炎及膝關節軟骨缺損。 五、 其他表面性微創技術之合併或輔助療法。
項目名稱 適應症
四、自體纖維母細胞移植 一、 皮膚缺陷:皺紋、凹洞及疤痕之填補及修復。 二、 皮下及軟組織缺損。 三、 其他表面性微創技術之合併或輔助療法。
項目名稱 適應症
五、自體骨髓間質幹細胞 (bone marrow mesenchymal stem cell)移植 一、 退化性關節炎及膝關節軟骨缺損。 二、 慢性缺血性腦中風。 三、 脊髓損傷。
項目名稱 適應症
六、自體軟骨細胞移植 膝關節軟骨缺損。


費用:
核心技術加上高度客製化的產品---CAR-T細胞,在國外估計一次細胞處理跟注射約需50萬美金。為了吸引醫師及病人,藥廠便喊出「治療有效才收費」。完全是以雄厚的財力阻絕競爭者的介入來鞏固其產品的市場。但因為價格高昂,私人保險並不理賠,因此治療失敗細胞雖不用付費,但仍須付給醫院約50萬美金的住院醫療費用。這樣推算成功案例不就要約100萬的天價治療!這財務天塹使公司原本估計一季約有600人的市場也只收到100個病人。另一家公司預期25人的結果也只收到5人。心急之下正與政府和保險公司對支付問題協商中。
 
在施行全民健保的台灣,政府要付出十億元細胞療法造福一百人,還是拿同額的錢去醫治另外一萬人才符合效益呢?如何適當分配資源避免排擠,一直是公共政策長期以來爭論的問題,不知政府曾樂觀的”建議”細胞治療費用約在200萬的根據在哪?是細胞自費但病人的住院、門急診由全民健保支付嗎? 或是比起國際或鄰近國家,這樣的價格設計是想凸顯競爭優勢呢?事情仍未發生,現在談這可能都是八字還沒一撇。
 
醫學倫理:
特管辦法中並無審核細則,想像及操作空間模糊又無限廣大。如果嚴謹選擇,則病人難尋無法開張,對治療具強烈企圖則易使篩選條件放寬。又細胞產品如未拿到許可證照或非法定適應症的治療,迴避臨床試驗,想憑一張同意書進行治療,是否也隱含了利用病人走頭無路的人性操作跟心機?如何選擇適當的病人除了秉持醫者專業良心外,這模糊地帶的拿捏有時得依賴審案委員替病人把關。如只為了嘗試而嘗試,傷害病人或剝奪善終的機會實不足取。
 
產業:
回想1987第一個愛滋病藥物AZT通過至今,患者已能擁有41種可用藥物。當年經漫長等待,愛滋病友及倡議團體最後衝進FDA挾持官員,激烈要求通過AZT的抗爭例子,是第一次顛覆了舊法規和舊思維。至今因應新時代的醫療科技,突破性的治療將不再需要眾多病人的phase III隨機分配的臨床試驗。在垂危無路可走的病例上,能救人活命就是硬道理。於此美國就對新興醫療科技,只要被認定屬再生醫學如細胞療法,則加速審查流程,FDA也重整對應的審理組織,這是對審核機制的第二次重大變革。醫療產業的發展儼然已進入全新的時代,處處充滿風險與機會,但台灣目前並無一家能製造細胞治療產品的公司。這其實需政府部會(財政、經濟、衛福、法務部)與學界、業界共同的合作跟努力,是國家主導的一場團隊競賽,不是單一醫院或醫師能獨自達標或突破的產業。韓國產製的再生醫療產品不在少數,但不易行銷國際。對照台灣,我們要從紮根核心技術從零開始,還是要提供病人參與研究打入國際合作呢?這皆是值得深思的策略問題。
 
醫師視角:
血液癌的自體移植早已非新鮮事,如果要使用專利的CAR-T,所費不貲,有財力的病人可能會考慮出國治療,就像境外器官移植後回國由全民健保照顧。如留在國內向國外訂製細胞輸入,便是由在地醫師照顧。如果治療失敗到底是源頭的細胞產品有問題、運送過程有差錯,還是我們照顧技術不好?錢外商賺走了,產生爭議如要打官司,法律的保障又在哪裡? 國內對進行細胞治療機構的認證標準是否適切? 監督稽核所需要的專門人才是否完備?是否有球員兼裁判之嫌?皆留下不少須逐步釐清改進的空間。

  如果以臨床試驗進行,IRB規範對醫病商三方皆有保障,且試驗藥費可以減免。但現階段特管辦法認定不須走IRB,只要獲得病人的同意書就可執行收費的醫療。但國產的終端細胞製品既非藥廠證照成品,官方如無法認證細胞有效期限及效價品質,則藥(細胞)害發生的賠償救濟要如何歸屬呢? 這可能就不只是價格高低誘因的簡單思考罷了。而且病人的同意書無法豁免法律責任,醫院與醫師個人難免會碰到醫療糾紛。除了上述顧慮外,初始開創階段困難重重,病人難尋,失敗在所難免,有誰想揹負高失敗者之名呢? 美國國家癌症研究所(NCI)的Rosenberg醫師的〔臨床研究〕中治療了約46個案例,雖只有成功了一例乳癌,但發表在去年的自然(Nature)期刊後,轟動業界,媒體大肆報導。在台灣可容許如此低的成功比率發生嗎?可能早就被勒令關門了。政府目的是鼓勵再接再勵,無法要求零失敗,但又想保護病人,這個平衡是要怎樣拿捏呢?醫院如果作了兩例失敗一例,難道就是低成功率要汰除嗎? 再者,成功是如何界定呢?血液癌的現有成功案例欠缺長期的追蹤,理論上是終生只要這一次治療便算是痊癒,但將來是否會再復發並不得而知。如果一位六個月會亡故的病人因治療後兩年才復發,這就不算成功嗎?
 
對存活希望低的晚期癌友,某些血癌細胞治療的成功案例開啟了一個希望之窗,固態瘤的成績仍差強人意,昂貴的費用也是門檻。媒體報導將細胞治療說的神奇美好,容易讓人誤解。其實要用在全癌治療上,路途還非常遙遠。在不傷害病人的前提下,醫界還得非常嚴謹的運用。
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